TYPY PFIC

TYPY PFIC

Uwaga:

poszczególne rodzaje PFIC nazwane są numerycznie  (1, 2, 3 itd.) lub według  konkretnego wadliwego genu. Ważne jest, aby zrozumieć, że zanim którykolwiek z tych genów został zidentyfikowany, wszystkie PFIC zostały zebrane razem jako PFIC o niskim ggt i wysokim ggt. 
Gdy zidentyfikowano specyficzne etiologie genetyczne, dopiero wówczas zaczęły one stawać się liczbami. 
PFIC 1, 2 i 3 były pierwszymi zidentyfikowanymi rodzajami.

W miarę postępu badań i identyfikowania wielu innych genetycznych przyczyn PFIC system numeracji może zniknąć.

Podtypy PFIC obejmują mutacje w różnych genach;  te mutacje mogą być mniej lub bardziej poważne, co prowadzi do zmienności przebiegu choroby, nawet w obrębie tego samego genu. 

Gen to fragment kodu, który zawiera przepis na wytworzenie określonego białka. 
Białka pełnią ważne funkcje w organizmie, a mutacje często prowadzą do niedoboru lub innego nieprawidłowego działania kodowanych białek.

Różne podtypy PFIC obejmują mutacje różnych genów, a zatem różnych białek. 
Białka mają wspólną cechę, że wszystkie pełnią funkcje związane z transportem żółci z wątroby do jelita cienkiego i z powrotem.  Niedobory tych białek powodują odkładanie się żółci w wątrobie („cholestaza”).

Bardziej powszechne typy PFIC

PFIC 1 – niedobór FIC1

Ten podtyp był wcześniej znany jako choroba Bylera. Charakteryzuje się mutacjami w genie ATP8B1, które powodują niedobór białka FIC1. Niedobór białka FIC1 może prowadzić do łagodnej nawracającej cholestazy wewnątrzwątrobowej (BRIC1), a także do PFIC1. 

 

Charakterystyka i objawy PFIC 1

  • żółtaczka w pierwszych miesiącach życia;
  • silny świąd  rozpoczynający się w pierwszym roku życia;
  • wysoki poziom kwasów żółciowych w surowicy, niski poziom GGT;
  • niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (mogą wymagać badań w celu  identyfikacji)
  • w różnym tempie prowadzi do przewlekłej choroby wątroby i możliwej marskości wątroby;
  • potencjalne problemy niezależne od wątroby, w tym problemy ze słuchem, podrażnienie trzustki, przewlekła biegunka, problemy ze wzrostem i przewlekły kaszel

 

PFIC 2 - niedobór BSEP

Mutacje w genie ABCB11 są odpowiedzialne za niedobór białka, które działa jak pompa
i usuwa sole żółciowe z komórek wątroby. Niedobór tego białka bezpośrednio prowadzi do odkładania się żółci w komórkach wątroby, co z kolei powoduje uszkodzenie wątroby. 
W zależności od ciężkości mutacji białko BSEP jest zredukowane lub całkowicie nieobecne.

 

Charakterystyka i objawy niedoboru BSEP 

  • poziomy GGT są normalne;
  • świąd  nasila się w pierwszych latach życia;
  • marskość wątroby (bliznowacenie wątroby) często występuje przed 10 rokiem życia;
  • zidentyfikowano również łagodniejsze formy przerywane (czasami nazywane BRIC 2);
  • u niektórych osób z tego typu PFIC istnieje wysokie ryzyko raka wątroby, co sprawia,
    że ​​regularne monitorowanie za pomocą badań krwi i USG jest szczególnie ważne.

 

Niedobór zarówno białka FIC1, jak i białka BSEP może prowadzić do łagodniejszej postaci PFIC zwanej BRIC. BRIC oznacza łagodną nawracającą cholestazę wewnątrzwątrobową, i w zależności od zaangażowanego białka może przybierać te objawy postaci PFIC.

 

Charakterystyka i objawy BRIC 1 i 2

  • nawracające epizody objawów, które mogą być dość łagodne;
  • pierwszym objawem jest często świąd, ale może również wystąpić żółtaczka;
  • czas wystąpienia pierwszego epizodu może być różny(zapisy pokazują, że od 2 miesięcy do 47 lat);
  • pierwszy epizod może być spowodowany czynnikami, takimi jak infekcja lub leki;
  • częstotliwość, czas trwania i dotkliwość epizodów mogą się znacznie różnić;
  • epizody często zmniejszają się wraz z wiekiem;
  • w niektórych przypadkach BRIC ewoluuje, aby przypominać PFIC 1 lub 2 może przejść do przewlekłej choroby wątroby

PFIC 3 – niedobór MDR 3

Mutacje w genie ABCB4 powodują niedobór białka MDR3. Białko to bierze udział w transporcie fosfolipidów (rodzaj tłuszczu) z komórek wątroby do żółci, gdzie wiążą się z kwasami żółciowymi. Niedobór tego białka powoduje brak tłuszczów do wiązania kwasów żółciowych,
co z kolei powoduje uszkodzenie przewodów odprowadzających żółć z wątroby.
Może to następnie prowadzić do uszkodzenia wątroby.

 

Charakterystyka i objawy niedoboru MDR3 (PFIC 3)

  • wysoki poziom GGT we krwi - to ważna różnica w stosunku do niedoborów FIC1
    i BSEP;
  • świąd ma zwykle łagodniejszy przebieg;
  • może dojść do uszkodzenia dróg żółciowych;
  • kamienie żółciowe i kamienie w wątrobie są powszechne;
  • PFIC 3 może wystąpić w okresie niemowlęcym, dziecięcym, a nawet w młodym wieku dorosłym - gdy objawia się w dzieciństwie i we wczesnej dorosłości, może to być marskość wątroby, powiększona śledziona lub mała liczba płytek krwi;
  • w czasie ciąży kobiety, które są nosicielkami tej choroby, mogą rozwinąć żółtaczkę i swędzenie;

 

Odkryte zostały również 3 nowe typy

PFIC 4 – niedobór TJP2

Białko TJP2 (Tight Junction Protein 2, czasami nazywane ZO2), odgrywa rolę w „ścisłych połączeniach”. Ścisłe połączenia to obszary, w których błony dwóch sąsiednich komórek łączą się, tworząc barierę.  Bariera kontroluje, jakie cząsteczki mogą przechodzić między komórkami. Takie połączenia są ważne w całym ciele, a TJP2 nie jest specyficzne dla wątroby. Łagodna postać choroby wątroby związana z mutacjami w genie TPJ 2 była wcześniej nazywana rodzinną hipercholanemią (co oznacza wysokie stężenie soli żółci we krwi). Do tej pory zbadano tylko niewielką liczbę pacjentów z PFIC spowodowaną mutacją TJP2, więc nie wiadomo jeszcze, jakie objawy, inne niż choroba wątroby i jej konsekwencje, mogą mieć pacjenci z niedoborem TJP2.

PFIC 5 – niedobór FXR

Ta forma PFIC jest spowodowana mutacją w genie NR1H4, który koduje białko FXR (Farnesoid X Receptor). Białko to jest ważne w regulacji metabolizmu kwasów żółciowych w wątrobie i jelitach, a także w innych aspektach metabolizmu. Wydaje się, że u pacjentów z PFIC z powodu niedoboru FXR rozwija się szybko postępująca choroba wątroby, potencjalnie bardzo wcześnie, w okresie niemowlęcym.  Do tej pory zgłoszono tylko 4 pacjentów, chociaż oczekuje się, że zostanie zidentyfikowanych więcej osób, ponieważ ta przyczyna PFIC została stosunkowo nowo opisana.

Niedobór MYO5B (brak używanego numeru PFIC)

MYO5B bierze udział w utrzymaniu prawidłowego funkcjonowania błon komórkowych i pomaga w przemieszczaniu białek, takich jak BSEP, tam, gdzie są potrzebne. MY05B został powiązany
z zaburzeniami jelitowymi, cholestazą lub obydwoma. Niektórzy pacjenci z cholestazą spowodowaną niedoborem MYO5B mają postępującą chorobę wątroby, podczas gdy inni mają ją tylko sporadycznie.

Inne, niezydentyfikowane formy PFIC:

Mechanizmy powstawania żółci są niezwykle skomplikowane. W rezultacie przewiduje się, że zostanie zidentyfikowanych znacznie więcej genetycznych przyczyn PFIC. 

Identyfikacja tych mutacji jest bardzo skomplikowana i wymaga najnowocześniejszych badań genetycznych.

Chociaż wielu pacjentów z PFIC ma mutację w jednym z wymienionych powyżej genów, nadal istnieją pacjenci z PFIC, u których mutacji nie stwierdza się w żadnym z tych genów. Trwają badania genetyczne mające na celu zidentyfikowanie czynników genetycznych przyczyniających się do PFIC u takich pacjentów.

Podtypy PFIC: mutacje pojedynczego genu

Wszystkie podtypy postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej są spowodowane jedną mutacją genu. Różne podtypy PFIC są powiązane z różnymi genami. Ponadto nie wszystkie mutacje powodujące określony podtyp są takie same. W rzeczywistości naukowcy odkryli kilka różnych mutacji w każdym z genów zaangażowanych w różne podtypy. Geny związane z różnymi podtypami PFIC mają różne funkcje, ale łączy je wspólna cecha, która powoduje cholestatyczną chorobę wątroby. Załączona tabela została opracowana i hojnie przekazana przez dr Laurę Bull  i dr Richarda Thompsona.
Image