Autoimmunologiczne zapalenie wątroby to przewlekły proces zapalny o nieznanej etiologii, który charakteryzuje się obecnością w surowicy autoprzeciwciał skierowanych przeciwko różnym strukturom tkanek lub różnym ich antygenom, podwyższonym poziomem gammaglobulin oraz zwykle dobrą odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne. Od 1992 r. obowiązuje nazwa: autoimmunologiczne zapalenie wątroby- (autoimmune hepatitis, AIH), właściwsza niż używana wcześniej autoimmunologiczne przewlekłe aktywne zapalenie wątroby- (autoimmune chronic active hepatitis, AI-CAH), w której pominięto słowo "przewlekłe" termin "autoimmunizacja" wskazuje na przewlekłość procesu. Choroba może samoistnie lub pod wpływem leczenia przejść w stadium remisji. Patomechanizm autoimmunologicznego zapalenia wątroby polega na utracie tolerancji autologicznej tkanki wątrobowej, w wyniku czego dochodzi do produkcji autoprzeciwciał przeciwko poszczególnym elementom komórki wątrobowej. Ich obecność w surowicy chorych na autoimmunologiczne zapalenie wątroby ma znaczenie diagnostyczne i stanowi podstawę podziału choroby na poszczególne typy. Wśród stwierdzanych przeciwciał wyróżnia się:

• narządowo niespecyficzne przeciwciała przeciwjądrowe, antinuclear antibodies, ANA;
• przeciwciała przeciw mięśniom gładkim, smooth muscle antibodies, SMA;
• wątrobowo-nerkowe przeciwciała przeciwmikrosomalne, liver-kidney microsomal antibodies, anty-LKM1;
• przeciwciała przeciwmitochondrialne, antimitochondrial antibodies, AMA;
• przeciwciała przeciwko rozpuszczalnym antygenom wątroby, antisoluble liver antigen, anty-SLA;
• przeciwciała reagujące z antygenami wątroby i trzustki, liver-pancreas antibodies, LP) specyficzne (przeciwciała przeciwcytozolowe typu 1, anti-cytosolic antigen, anty-LC1;
• przeciwciała przeciwko wątrobowo specyficznym antygenom błonowym, anti-liver-specific membrane lipoprotein, anty-LSP

Tylko część determinant antygenowych wykazuje swoistość wątrobową; przeciwciała przeciwko receptorowi asialoglikoproteinowemu, składnikowi wielkocząsteczkowego kompleksu LSP, anti-asialoglycoprotein receptor, anty-ASGPR, u dzieci także przeciwciała przeciwko innemu składnikowi LSP - dehydrogenazie alkoholowej, ADH).

Autoprzeciwciała uczestniczą w procesie uszkadzania hepatocytów na drodze skomplikowanych mechanizmów immunologicznych, w których biorą udział limfocyty T pomocnicze (T helper Th) z receptorem powierzchniowym CD4. Ich rola polega na rozpoznawaniu jako obce własnych antygenów, prawdopodobnie asialoglikoproteinowych. Peptyd ASGPR po fragmentacji i ekspresji antygenu na powierzchni komórki prezentującej antygen (APC) zostaje rozpoznany przez limfocyt T, pod warunkiem, że CD4 i APC są identyczne pod względem antygenów zgodności tkankowej HLA klasy II (tzw. restrykcja MHC klasy II). W efekcie limfocyty T produkują interleukiny, które indukują różnicowanie się limfocytów B w komórki wytwarzające przeciwciała swoiste dla danego antygenu, a także aktywują makrofagi, uruchamiając w ten sposób wiele reakcji immunologicznych prowadzących w konsekwencji do uszkodzenia komórki wątrobowej. W niszczeniu hepatocytów uczestniczą także komórki K, cytotoksyczne limfocyty T oraz cytokiny o właściwościach cytolitycznych.

Obecność przeciwciał jest podstawą przyjętego przez większość autorów podziału autoimmunologicznego zapalenia wątroby na dwa typy: typ 1 charakteryzujący się obecnością autoprzeciwciał ANA i/lub SMA oraz typ 2, dla którego typowa jest obecność autoprzeciwciał anty-LKM1. Niektórzy autorzy wyróżniają dodatkowo typ 3 charakteryzujący się obecnością przeciwciał anty-SLA, sugerując jednocześnie istnienie jeszcze innych, nie do końca zdefiniowanych typów. U pacjentów z przeciwciałami anty-LKM1 możliwa jest ewentualna dalsza klasyfikacja zapalenia wątroby na podstawie obecności lub braku przeciwciał anty-HCV. Wydaje się jednak, że istnieje wystarczająca ilość danych tłumaczących rozdzielenie tych dwóch jednostek chorobowych. Pacjenci z przeciwciałami anty-LKM1 i anty-HCV są głównie płci męskiej, starsi niż pacjenci z przeciwciałami anty-LKM1, a bez anty-HCV. Odznaczają się też mniejszą aktywnością zapalną, niższym mianem przeciwciał anty-LKM1 i częstszą seropozytywnością w stosunku do autoprzeciwciał anty-GOR, które uważa się za marker autoimmunizacji indukowanej przez wirus C. Sugerowano, że to wirus C inicjuje odpowiedź autoimmunologiczną na zasadzie mimikry molekularnej, ponieważ stwierdzono częściowe podobieństwo biochemiczne między nim a cytochromem P450 II D6 docelowym antygenem dla autoprzeciwciał LKM1. Rezultaty późniejszych badań wykazały jednak, że przeciwciała anty-LKM1 obecne u chorych z przewlekłym zakażeniem HCV rozpoznają inne epitopy niż u chorych z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Zidentyfikowano dotąd przynajmniej dwa miejsca antygenowe na częsteczce cytochromu P450 II D6; to z nich, które znajduje się pomiędzy aminokwasami 254 i 271, określa się jako specyficzne dla typu 2 AIH. W obydwu przewlekłych zapaleniach wątroby spotykane są także przeciwciała anty-ASGPR wykrywane również u pacjentów z przeciwciałami ANA, SMA, w ostrych wirusowych zapaleniach wątroby, w pierwotnej marskości żółciowej i innych chorobach autoimmunologicznych, ale ich miana są znacznie wyższe w AIH. Mimo że w jednym i drugim przypadku są reprezentowane przez immunoglobuliny klasy IgG i IgM, to w AIH dominuje podklasa IgG2, a w zapaleniu wirusowym IgG4. Początkowo różnice kliniczne i immunoserologiczne spowodowały podział typu 2 AIH na typ 2a (bez przeciwciał anty-HCV) i 2b (z przeciwciałami anty-HCV). Później usprawiedliwiono wyłączenie pacjentów seropozytywnych co do anty-HCV z grupy chorych na AIH typu 2. Wyszczególniono chorych z obecnymi przeciwciałami anty-LKM1 i anty-HCV jako przypadki przewlekłego zapalenia wątroby typu C z towarzyszącą autoimmunizacją, co zapewnia jednolitość typu 2 AIH i uwydatnia jego cechy wyróżniające jako jednostki chorobowej.

W typie 2 AIH stwierdza się także autoprzeciwciała anty-LC1, które występują głównie u pacjentów z przeciwciałami anty-LKM1, a bez przeciwciał anty-HCV. Mogą być one pomocne w potwierdzeniu rozpoznania AIH.

Defekt w mechanizmach kontroli immunologicznej zależy od udziału czynników genetycznych. Podczas badań wykazano, że podatność na autoimmunologiczne zapalenie wątroby jest związana z antygenami głównego układu zgodności tkankowej, przy czym dla pacjentów z typem 1 charakterystyczny jest inny haplotyp HLA niż dla osób z typem 2. Haplotypy HLA DR3 i HLA DR4 są niezależnymi czynnikami ryzyka w odniesieniu do typu 1 AIH i stwierdza się je w tym przypadku odpowiednio u 52% i 42% pacjentów. U 37% chorych z typem 1 AIH występuje haplotyp HLA A1-B8-DR3 są młodsi, stwierdza się u nich większą aktywność choroby, częstszy jej nawrót po steroidoterapii, i częściej wymagają transplantacji wątroby niż chorzy z innymi haplotypami. Pacjenci z typem 1 AIH i haplotypem HLA DR4 są starsi, głównie płci żeńskiej, mają wyższy poziom gammaglobulin, częściej dochodzi u nich do remisji podczas leczenia i częściej towarzyszą im inne choroby autoimmunologiczne. Typ 2 AIH charakteryzuje natomiast haplotyp HLA B14, DR3 oraz C4A-Q0. Pojawienie się typu 1 AIH w dzieciństwie jest związane z delecją genu C4A, co objawia się niskim poziomem komplementu w surowicy i w konsekwencji upośledzoną eliminacją kompleksów immunologicznych, wirusów i innych antygenów. Delecję genu C4A stwierdzano także u dorosłych, co wiązało się z częstszymi nawrotami choroby i większą śmiertelnością. Dalszych informacji na temat związku czynników genetycznych z przebiegiem klinicznym poszczególnych typów AIH dostarczyły wyniki badań molekularnych, których rozkwit przyniosły lata 90. Typ 1 AIH silnie związany jest z obecnością alleli HLA DRB3* 0101, HLA DRB1* 0401, HLA DRB1* 0301 i HLA DRB4* 0103, podczas gdy allel HLA DRB1* 1501 może chronić przed zachorowaniem. U pacjentów z allelem HLA DRB4* 0103 częściej stwierdza się inne towarzyszące choroby autoimmunologiczne. Haplotyp DRB1* 0301/DRB3* 0101 występuje powszechniej u chorych, którzy źle odpowiadają na steroidoterapię. Haplotypy DRB1* 0401 i DRB1* 0401 - DRB4* 0103 kojarzą się natomiast z mniejszą śmiertelnością i rzadszymi transplantacjami wątroby. Pacjenci z DRB1* 0301 są ponadto młodsi od chorych z DRB1* 0401.

Zróżnicowanie autoimmunologicznego zapalenia wątroby na dwa typy znajduje poparcie także w klinicznym przebiegu choroby. Typ 1 AIH dotyka zarówno dzieci, jak i dorosłych, a szczyt zachorowań przypada między 10 a 20 oraz 45 a 70 rokiem życia. Ma stosunkowo łagodny przebieg, przynajmniej u dorosłych. Na AIH typu 2 chorują zwykle dzieci i młodzi dorośli, głównie płci żeńskiej. W tym przypadku przebieg choroby jest zwykle ciężki, czasami objawia się ostrą niewydolnością wątroby. Pacjenci z typem 2 AIH częściej zapadają na współistniejące choroby autoimmunologiczne. Częściej także dochodzi u nich do marskości wątroby pomimo farmakoterapii. Obserwuje się u nich wyższy poziom aminotransferaz i bilirubiny, a niższy gammaglobulin i IgA w surowicy. Częściej stwierdza się specyficzne narządowo przeciwciała, np. przeciwko tarczycy czy wysepkom Langerhansa.

W obu postaciach AIH objawy kliniczne nie różnią się od stwierdzanych w innych przewlekłych zapaleniach wątroby. Są to głównie: męczliwość, ucisk w prawym
podżebrzu, bóle stawów, świąd skóry, gorączka. W około 45% przypadków obserwuje się współistnienie innych chorób autoimmunologicznych.

Obecnie w standardowym leczeniu autoimmunologicznego zapalenia wątroby wykorzystuje się leki immunosupresyjne: kortykosteroidy i azatioprynę (w monoterapii
lub terapii kombinowanej). U większości pacjentów wskazana jest terapia kombinowana (prednizonem lub prednizonem i azatiopryną) ze względu na możliwość szybkiej redukcji dawek kortykosteroidów (ograniczenie występowania posteroidowych objawów ubocznych). Monoterapia prednizonem preferowana jest u młodszych osób, u pacjentek planujących mieć
dzieci lub będących w ciąży (azatioprynie przypisuje się działanie teratogenne), w przypadku wystąpienia takich działań ubocznych po zastosowaniu azatiopryny, jak depresja szpiku czy cholestaza, oraz u osób z chorobami nowotworowymi (istnieją dowody na działanie
karcynogenne azatiopryny). Za monoterapią azatiopryną przemawiają najnowsze wyniki wskazujące na uzyskanie długotrwałej remisji u 80% pacjentów po zastosowaniu dawki 2 mg/kg masy ciała. Zastosowanie samej azatiopryny należy brać pod uwagę zawsze, gdy podczas leczenia kortykosteroidami obraz kliniczny zdominują objawy uboczne, takie jak: zespół Cushinga, hirsutyzm, zmiany trądzikowe, osteoporoza, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, wzrost masy ciała, ostre psychozy.
W około 80% przypadków AIH po 6 miesiącach leczenia immunosupresyjnego uzyskuje się remisję kliniczną (poprawę stanu ogólnego, ustąpienie gorączki i bólów stawowych), po 12 miesiącach remisję biochemiczną (obniżenie poziomu aminotransferaz i gammaglobulin), a po 2 latach remisję histologiczną. Aby uzyskać pełną remisję, należy więc prowadzić leczenie
co najmniej 2 lata. Prawidłowy wynik badania histologicznego po tym okresie nie wyklucza możliwości wystąpienia nawrotu. Gdy terapia immunosupresyjna jest stosowana konsekwentnie, 5-letnie przeżycie szacuje się na 87%. Pomimo leczenia AIH często w konsekwencji prowadzi do marskości wątroby, szybciej w przypadku typu 2 AIH - do 82% przypadków w ciągu 3 lat.
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby w stadium końcowym jest wskazaniem do przeszczepu wątroby. Leczenie chirurgiczne należy także rozważyć w przypadkach braku remisji pomimo leczenia farmakologicznego lub wystąpienia komplikacji związanych z leczeniem. Przeszczepienie wątroby nie wyklucza ponownego pojawienia się choroby podstawowej. Obecnie prowadzi się badania nad wykorzystaniem w leczeniu AIH
innego kortykosteroidu - Budesonidu (90% leku podlega w wątrobie efektowi pierwszego przejścia - efekt przeciwzapalny jest wystarczający, obserwuje się niewielkie uboczne działania ogólnoustrojowe), nowych leków z dziedziny transplantologii, jak: cyklosporyna A, FK 506, mykofenolat i mofetil czy monoklonalnych przeciwciał anty-CD4. W czasie eksperymentów na zwierzętach testowane są takie metody leczenia, jak szczepionka z komórek T, białka blokujące HLA czy przeciwciała przeciwko receptorom komórek T.
Terapię immunosupresyjną z użyciem prednizonu stosuje się także w przypadku odmiennych form autoimmunologicznego zapalenia wątroby. W zespołach, takich jak AIH i PBC, AIH i PSC, oraz w autoimmunologicznym zapaleniu dróg żółciowych zaleca się prednizon
w dawce 20 mg na dzień przez 3-6 miesięcy, a gdy leczenie to nie przynosi efektu - kwas ursodeoksycholowy w dawce 13-15 mg/kg na dzień przez 3-6 miesięcy. U chorych wykazujących cechy AIH i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby sposób leczenia należy uzależnić od tego, czy dominują cechy autoimmunizacji, czy infekcji wirusowej. W pierwszym przypadku stosuje się leczenie immunosupresyjne (prednizon w dawce 20 mg na dobę lub w dawce 10 mg na dzień łącznie z azatiopryną w dawce 50 mg na dzień przez 3-6 miesięcy), a w drugim - leczenie interferonem. Niezwykle istotne jest, aby przed podjęciem leczenia wykluczyć fałszywie dodatnie wyniki badań na obecnoąć przeciwciał anty-HCV (niewłaściwe zakwalifikowanie do leczenia interferonem obarczone jest dużym ryzykiem). Z drugiej strony, zastosowanie leków immunosupresyjnych, gdy rzeczywistym podłożem przewlekłego zapalenia wątroby jest infekcja wirusowa, spowoduje wzrost wiremii i może osłabić odpowiedź na interferon po zmianie postępowania terapeutycznego. Dlatego w przypadkach, w których pewne rozpoznanie choroby (wirusowej lub autoimmunologicznej) jest trudne lub nie ma pewności co do dominacji którejś z nakładających się chorób, zaleca
się rozpoczęcie terapii od leków immunosupresyjnych (obarczona mniejszym ryzykiem), a w razie niezadowalających efektów wdrożyć leczenie interferonem. U chorych ze skrytopochodnym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby zaleca się prednizon w dawce 20 mg na dzień lub w dawce 10 mg na dzień w połączeniu z azatiopryną w dawce 50 mg na dzień do czasu uzyskania remisji. We wszystkich przypadkach tryb leczenia odmiennych form AIH ustalono empirycznie, dlatego chorzy powinni być starannie monitorowani i obserwowani
pod kątem objawów dominujących przez cały okres leczenia.